谈晚期肺癌的靶向治疗/何国煌医生

【医生开讲】

肺癌被分为小细胞（SCLC）和非小细胞（肺癌）两大类。

非小细胞肺癌占了多数的病例，又被分为腺癌（Adenocarcinoma）和鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma）两类。

随着分子检测和靶向治疗的出现，肺癌的治疗在近年来有了显著的进展。

分子分类法如今在肺癌的治疗扮演着至关重要的角色。

传统上，肺癌是根据组织学（Histopathology）分类（如腺癌、鳞癌）进行治疗的。然而，分子检测通过识别驱动癌症生长的基因突变（Driver mutation），改变了治疗的模式。

助力肺癌治疗

分子检测2种主要方法

·下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）

·聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）

医生通过两种分子检测方法，可以检测病人的肿瘤组织，或者验血，可以找出肿瘤的基因突变，让我们对肿瘤的特性有更深的了解，进而对症下药。以下是肺腺癌的主要分子类型和其治疗策略：

（1）EGFR突变型

表皮生长因子受体(EGFR)突变是肺腺癌中最常见的基因突变，尤其在亚洲人和非吸烟者中更为常见。

一线治疗通常包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor），如第一代的吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib)、第二代的阿法替尼（Afatinib）和达可米替尼（Ddacomitinib），以及第三代的奥西替尼（Osimertinib）。

奥西替尼作为第三代EGFR抑制剂，对T790M突变特别有效，常被推荐为第一线的治疗。可是最近两个研究奠定了更有效的第一线治疗，即：奥西替尼加上化疗，或者拉瑞替尼（lazertinib）加上阿米万单抗（Amivantamab）联合疗法，能更有效的增加肿瘤的控制率。

（2）ALK融合阳性

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变发生在大约5%的肺癌病例中。克唑替尼（Crizotinib）是首个获批的ALK抑制剂，仍然是常用的第一线治疗。

后来第二代的抑制剂如：雷替尼（Ceritinib）、阿利替尼（Alectinib）和布雷替尼（Brigatinib)等，被证明治疗效果更好，尤其对脑袋有癌症转移的病患。如今第三代的抑制剂：洛拉替尼（lorlatinib）已被研发出来，进一步提高治疗。

不过治疗期间也必须小心侦察副作用，如血脂肪浓度上升、忧郁症状、肺发炎等问题。

（3）ROS1融合阳性

ROS1基因融合在约1-2%的肺癌病例中出现。克唑替尼（Crizotinib）也是ROS1阳性肺癌的靶向治疗。第二代抑制剂如雷替尼（Ceritinib） 、恩曲替尼（Entrectinib）和洛拉替尼（Lorlatinib）对这一种肺癌也有良好的疗效。

化疗依然很重要

尽管靶向治疗已经改变了肺癌的治疗方式，化疗仍然是治疗的一个重要选项。化疗的价格比较低，一些药物的副作用也没有太大。

在分子检测未显示基因突变的情况下（约50%的病人），化学疗法，如顺铂加上培美曲塞（Carboplatin/Pemetrexed）可被用于第一线的治疗。假如肺癌表达PD-L1，也可以考虑使用免疫疗法，这个在下一期会详述。

免费获先进研究治疗

分子检测让医生可以根据肿瘤特定的基因突变，选择个人化的治疗方案。这些治疗方案相比传统化疗来说，提供了更好的疗效和较低的毒性。

缺点是这些新的精准药物往往价格昂贵，所以假如经济能力不允许，可以咨询医生是否有一些正在进行的临床试验，或者到马来西亚癌症学会(Malaysian Oncological Society)的官方网站查询：https://mymos.my/clinical-research/ 查看是否有适合的研究项目可以报名参加。

参加研究，尤其是第三期的国际性研究，往往是取得免费最先进治疗的最佳选择。

（4）RAS突变型

RAS突变，特别是KRAS，传统上都没办法使用靶向疗法治疗，因为科学家没办法根据它受体的形状设计出一个有效的抑制剂。

不过，最近一种针对KRAS G12C特异性的抑制剂被成功研发出来，那就是索托拉西布（Sotorasib）。

这药物在临床试验中显示出良好的成绩，为传统上难以治疗的肺癌类型提供了靶向治疗的选择。

（5）HER2突变型和HER2过度表达型

HER2突变或过度表达仅发生在小部分的肺癌。这类型的肺癌对于传统的HER2抑制剂反应不是那么良好，最好能用一种特别设计的药物，名为：“抗体药物偶联物”(ADC, Antibody-Drug Conjugate, 即把化疗药物“粘”在抗体上，用抗体精准的递送化疗到肿瘤细胞里)， 如：TDM-1和T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan)。

征病人参与新疗法

我们目前进行的研究，DESTINY-Lung 03，就是使用T-Dxd加免疫疗法，治疗HER2过度表达（HER2 Overexpression）的肺癌，希望为这样的肺癌病患提供新的选择。

有兴趣参加的病人（必须还没做过治疗），可以联络马大医院肿瘤科Haniesya（电话：03-7949 2120）咨询。

（6）BRAF突变型

BRAF突变，特别是V600E，被发现在大约1-2%的肺癌病例中。

治疗选择包括BRAF抑制剂（如达来非尼, Dabrafenib）加上MEK抑制剂（如曲美替尼，Trametinib），是一个针对这类型肺癌的靶向疗法。

（7）NTRK突变型

NTRK基因融合在肺癌中相当罕见，但对靶向疗法有好的反应。Larotrectinib和Entrectinib是被美国卫生署批准的NTRK抑制剂。

（8）RET突变型

RET基因融合在约1-2%的肺癌病例中发生。Selpercatinib和Pralsetinib是有效的RET抑制剂，不过目前政府还没有承认这些药物，需要申请进口准证以及花上很大笔的医疗费。另一个选择就是进行普通的化疗。